對(duì)于生物體而言，氧氣的重要性不言而喻。動(dòng)物們需要氧氣才能將攝入的食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。但問(wèn)題是，我們體內(nèi)的細(xì)胞是如何感知氧氣的？

北京時(shí)間10月7日17：30， 2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布：威廉·凱林（William G. Kaelin Jr）、彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe） 以及格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）獲得這一獎(jiǎng)項(xiàng)，以表彰他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧可用性。

大家都知道，人體對(duì)于氧氣濃度的要求是很高的。如果氧氣含量過(guò)高對(duì)導(dǎo)致中毒，過(guò)低則會(huì)導(dǎo)致缺氧。

然而地球的氧氣卻又不是平均分布的，海拔高的地方氧氣濃度就會(huì)降低。許多動(dòng)物進(jìn)化出了一系列應(yīng)對(duì)氧含量變化的生理機(jī)制，例如鳥類因?yàn)榕紶栆w上含氧量較低的天空，就進(jìn)化出了氣囊以提高攝入氧氣的能力。

一直生活在高海拔地區(qū)的人類就需要一種更強(qiáng)大的應(yīng)對(duì)低氧含量的工具，那就是——EPO.

什么是EPO？

EPO（erythropoietin），即促紅細(xì)胞生成素，是影響紅細(xì)胞生成的一種因子。在缺氧的環(huán)境下，EPO會(huì)增多以制造更多紅細(xì)胞；相反在富氧的情況下EPO就會(huì)減少。

另一個(gè)神奇的工具——VEGF

VEGF（vascular endothelial growth factor）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，在缺氧的環(huán)境下，VEGF能夠促進(jìn)新毛細(xì)血管的生長(zhǎng)，為組織和細(xì)胞提供更多血液，從而帶來(lái)更多氧氣。

上世紀(jì)90年代，我們的諾貝爾獎(jiǎng)得主Ratcliffe教授和Semenza教授決定搞清楚人體是怎么調(diào)節(jié)EPO和VEGF來(lái)應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境的。

于是他們對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物進(jìn)行低氧處理，發(fā)現(xiàn)有一段特殊的基因鏈會(huì)在低氧環(huán)境下被激活并表達(dá)出來(lái)！

在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)這段基因可以控制HIF-1α和HIF-1β的合成。

HIF（hypoxiainducible factor），低氧誘導(dǎo)因子，這種因子可以啟動(dòng)一系列基因的表達(dá)，此外HIF還通過(guò)與EPO中的缺氧反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合，來(lái)促進(jìn)EPO的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而起到應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境的效果。

這兩位科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)成果為后續(xù)研究提供了很大的幫助。

后來(lái)，我們的另一位諾獎(jiǎng)得主William G. Kaelin教授發(fā)現(xiàn)了人體如何降解HIF-1的生理機(jī)制。

William G. Kaelin教授在研究希佩爾-林道綜合征（病理特征：全身多器官發(fā)生血管母細(xì)胞瘤，由于3號(hào)染色體的VHL抑癌基因發(fā)生突變所致）時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者的體內(nèi)EPO和VEGF含量都特別高。

于是他猜測(cè)到——

這種疾病與生物的缺氧適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)！

經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，他發(fā)現(xiàn)在氧氣充足的環(huán)境下，HIF-1α上的脯氨酸會(huì)和酶作用形成羥脯氨酸，VHL基因表達(dá)的蛋白就可以識(shí)別這種羥基化的HIF，然后引導(dǎo)體內(nèi)的泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system, UPS）將其降解。

總而言之，這三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)——

在缺氧的環(huán)境下，HIF-1α和HIF-1β可以被大量表達(dá)出來(lái)，激活EPO以及VEGF的表達(dá)，以起到增加毛細(xì)血管和紅細(xì)胞數(shù)量的作用來(lái)應(yīng)對(duì)少氧環(huán)境。

在氧氣充足時(shí)，體內(nèi)的HIF-1就會(huì)被羥基化，并且被VHL蛋白所標(biāo)記，隨后被泛素化酶所降解，來(lái)減少EPO等物質(zhì)的產(chǎn)生。

那細(xì)胞氧感知機(jī)制有什么用呢？

抑制惡性腫瘤

在惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，隨著腫瘤越長(zhǎng)越大，長(zhǎng)在腫瘤細(xì)胞中提供氧氣的血管數(shù)量也越來(lái)越多。

因此減少血管數(shù)量可以有效控制惡性腫瘤發(fā)展。若使用針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的靶向藥，

例如阿帕替尼，可有效減少血管生長(zhǎng)，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。

治療循環(huán)系統(tǒng)障礙疾病

我們所熟知的典型缺血性循環(huán)系統(tǒng)障礙疾病，例如冠心病，每年都會(huì)奪走許多人的性命。同時(shí)，還有許多循環(huán)障礙的疾病，例如糖尿病足、缺血性腦病、雷諾氏綜合征等等。通過(guò)HIF-1的調(diào)節(jié)促進(jìn)血管生成，有望對(duì)這些疾病進(jìn)行治療。

劍橋大學(xué)生理學(xué)、發(fā)展和神經(jīng)科學(xué)部的安德魯·莫里博士表示：“缺氧是許多疾病的特征，包括心力衰竭、慢性肺部疾病和許多癌癥。這三位科學(xué)家及其團(tuán)隊(duì)的工作為更好地理解這些常見的威脅生命的疾病，和尋找治療這些疾病的新策略鋪平了道路”。

2019年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)讓我們了解到了細(xì)胞低氧研究領(lǐng)域的知識(shí)，也無(wú)疑推動(dòng)著生理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，幫助人們找到了治療癌癥的新方向。相信未來(lái)隨著生理學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展，一定能為藥物治療等方面帶來(lái)新的曙光。