1

疾病嚴(yán)重程度、免疫抑制及預(yù)后之間的聯(lián)系

膿毒癥患者的免疫應(yīng)答是復(fù)雜的，包括同時(shí)發(fā)生的促炎和抗炎反應(yīng)。越來(lái)越清楚的是，大多數(shù)膿毒癥患者并非死于早期的、壓倒性的促炎反應(yīng)，而是死于隨后出現(xiàn)的與免疫抑制相關(guān)的并發(fā)癥。免疫系統(tǒng)的這種嚴(yán)重抑制狀態(tài)使患者無(wú)法清除原發(fā)感染，并增加了其對(duì)繼發(fā)性感染的敏感性，而繼發(fā)性感染通常是條件致病菌。

最近，一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的觀察性研究對(duì)繼發(fā)性感染對(duì)膿毒癥病死率的影響產(chǎn)生了質(zhì)疑。這項(xiàng)研究將膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度與繼發(fā)性感染的敏感性增加和較高的病死率聯(lián)系起來(lái)。對(duì)循環(huán)白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的分析揭示了繼發(fā)性感染開(kāi)始時(shí)存在的免疫抑制特征，與膿毒癥引起的免疫抑制作為致病因素相一致。然而，在對(duì)年齡以及至關(guān)重要的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行了調(diào)整之后，繼發(fā)性感染的可歸因病死率很低（2％）。這似乎表明膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制對(duì)疾病預(yù)后的重要性有限，因此旨在減輕或逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制的干預(yù)措施影響甚微。

但我們認(rèn)為情況并非如此，因?yàn)槊庖咭种剖悄摱景Y患者的一個(gè)中間因素。疾病的嚴(yán)重程度導(dǎo)致免疫抑制，最終導(dǎo)致與繼發(fā)性感染相關(guān)的死亡。因此，糾正疾病的嚴(yán)重程度來(lái)消除繼發(fā)性感染對(duì)病死率的影響也就不足為奇了。但是，這并不意味著針對(duì)中間因子（在這種情況下為免疫抑制）的治療性干預(yù)不會(huì)影響預(yù)后。

我們以糖尿病為例對(duì)此進(jìn)行說(shuō)明。在糖尿病患者中，血糖控制不佳（表現(xiàn)為HbA1c升高）可引起血管損傷，導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生率增加。在此例中，HbA1c反映了疾病的嚴(yán)重程度，血管損傷的中間因素以及心肌梗死的預(yù)后。如果HbA1c能夠糾正糖尿病患者血管損傷引起的心肌梗死，其效果也將是溫和的。但是，血管損傷是引起心肌梗死的原因，這一點(diǎn)已被廣泛接受。更重要的是，針對(duì)血管損傷的干預(yù)措施（例如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療）在糖尿病患者中也非常有效。類(lèi)似地，旨在減輕膿毒癥引起的免疫抑制的作用策略也不應(yīng)該被忽視。

2

去甲腎作為疾病嚴(yán)重程度與免疫抑制的中間因素

盡管目前正在開(kāi)發(fā)用于恢復(fù)膿毒癥患者免疫功能的新療法，但鑒于膿毒癥引起的免疫抑制作用，也應(yīng)重新評(píng)估當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槟承└深A(yù)措施可能會(huì)嚴(yán)重干擾免疫反應(yīng)。在膿毒癥患者中，去甲腎上腺素的使用反映了疾病的嚴(yán)重程度，我們假設(shè)這種基礎(chǔ)的升壓藥物治療是膿毒癥誘導(dǎo)免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)力。在這種情況下，它還充當(dāng)了一種中間因素，將疾病的嚴(yán)重程度與免疫抑制和受損結(jié)果聯(lián)系起來(lái)（Fig. 1）。

對(duì)此有幾種說(shuō)法。首先，疾病嚴(yán)重程度和循環(huán)中的去甲腎上腺素水平高度相關(guān)，因?yàn)椴∏檩^重的膿毒癥患者通常需要更多的升壓藥物支持。默認(rèn)情況下，這些現(xiàn)象也是相關(guān)的，因?yàn)檠獕汉?或升壓藥物需求通常是膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度評(píng)分的一部分。其次，去甲腎上腺素發(fā)揮重要的抗炎作用，主要是通過(guò)β-腎上腺素受體介導(dǎo)。例如，它減弱了促炎介質(zhì)TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，同時(shí)增加了由脂多糖刺激的白細(xì)胞釋放的抗炎細(xì)胞因子IL-10。此外，去甲腎上腺素還被證實(shí)能夠抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性。相反，去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的破壞會(huì)可以增加小鼠的細(xì)菌抵抗力。

迄今為止，還沒(méi)有直接的臨床證據(jù)。在前面提到的“歸因病死率研究”中，發(fā)生繼發(fā)性感染的患者的休克發(fā)生率（定義為去甲腎上腺素需求量> 0.1 μg / kg / min）明顯高于那些未發(fā)生繼發(fā)性感染的患者。此外，據(jù)報(bào)道在感染性休克患者中使用保留兒茶酚胺的“允許性低血壓”策略或使用β-受體阻滯劑可改善預(yù)后。

最后，盡管還沒(méi)有人評(píng)估其與繼發(fā)性感染的關(guān)系，但先前的研究已將較高的升壓藥（即去甲腎上腺素）負(fù)荷與病死率增加聯(lián)系起來(lái)。這仍然是未來(lái)研究的一個(gè)重要方面。

3

打破關(guān)聯(lián)：替代性升壓藥

除了使用β-受體阻滯劑外，其他具有較少或沒(méi)有不良免疫作用的非兒茶酚胺血管加壓藥，可能有助于打破疾病嚴(yán)重程度與膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制之間的假定聯(lián)系，從而改善治療效果。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)已將去甲腎上腺素與血管加壓素進(jìn)行了比較（類(lèi)似物）。

最近研究表明，盡管未評(píng)估繼發(fā)感染的發(fā)生，但選擇性V1-受體激動(dòng)劑selepressin與去甲腎上腺素相比，尚無(wú)明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。血管緊張素II是另一種血管加壓藥，尚無(wú)免疫抑制作用的報(bào)道，可顯著降低去甲腎上腺素的需求。重要的是，在所有先前研究替代升壓藥物的試驗(yàn)中，新的血管加壓藥被用作去甲腎上腺素的附加療法，而不是作為一線升壓藥。因此，患者已經(jīng)接受去甲腎上腺素治療的條件下，這可能掩蓋了替代升壓藥物的任何免疫學(xué)益處。為了使替代升壓藥物產(chǎn)生有益的免疫學(xué)作用，應(yīng)將它們作為抗去甲腎上腺素的初始單藥治療進(jìn)行研究，并將繼發(fā)性感染的發(fā)展作為預(yù)定的終點(diǎn)。

4

結(jié)論

我們認(rèn) 為免疫抑制 是連接 膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度與不良結(jié)局之間的中 間 因素。 因此，校正疾病嚴(yán)重程度后，免疫抑制對(duì)預(yù)后的貢獻(xiàn)將被嚴(yán)重低估，而旨在恢復(fù)免疫能力的干預(yù)措施仍可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重大影響。

此外，我們確定去甲腎上腺素是膿毒癥免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)力，因?yàn)樗谂R床前研究中發(fā)揮著深遠(yuǎn)的免疫抑制作用。由于去甲腎上腺素的需求與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，所以這種升壓藥物可能代表疾病嚴(yán)重程度和免疫抑制之間的關(guān)鍵中間因素。

然而，使用更具臨床意義的炎癥和膿毒癥模型，以及將其轉(zhuǎn)化為人類(lèi)環(huán)境，是高度必要的，以正確評(píng)估去甲腎上腺素治療對(duì)宿主免疫防御的影響。此外，與疾病的嚴(yán)重程度不同，去甲腎上腺素是一種可調(diào)節(jié)的中間因子。因此，應(yīng)進(jìn)一步探討使用替代性升壓藥物作為一線治療的方法。